CHỈ ĐỊNH KHÁNG SINH TRONG VIÊM PHỔI CẤP CỘNG ĐỒNG DỰA TRÊN BIOMARKER: TỔNG QUAN TÀI LIỆU – Bệnh viện Quân Y 103

1. 1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi cấp là quy trình viêm và đông đặc của nhu mô phổi do nguyên do nhiễm trùng, diễn biến thường cấp tính. Vách phế nang nói chung không bị tổn thương, cấu trúc phổi thường phục sinh lại trọn vẹn. Viêm phổi cấp cộng đồng là thực trạng viêm phổi cấp xảy ra trong cộng đồng .

Trong số các bệnh nhiễm trùng trên toàn thế giới, viêm phổi cấp cộng đồng (Community Acquired Pneumonia – CAP) là một trong những nguyên nhân phổ biến và quan trọng nhất dẫn đến nhập viện và tử vong. Tỷ lệ mắc chung của CAP ở người lớn khoảng 16-23/1000 người mỗi năm; tỷ lệ tăng theo độ tuổi. Tại Mỹ, khoảng 30% bệnh nhân CAP phải nhập viện. Tỷ lệ tử vong khoảng 10 – 12,1%, tăng ở người già và trẻ em, người có các bệnh nền. Hiện nay, tình trạng sử dụng kháng sinh quá mức cũng như kháng kháng sinh đang là vấn đề được quan tâm. Để sử dụng kháng sinh hợp lý, giảm chi phí điều trị và các tác dụng không mong muốn của kháng sinh, người bác sĩ lâm sàng cần định hướng được căn nguyên vi sinh gây bệnh [1].

Căn nguyên của viêm phổi cấp cộng đồng chia 3 nhóm : Vi khuẩn là nhóm nguyên do thường được xác lập nhất, hay gặp những căn nguyên : S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus … ; vi rút : Influenza, Coronavirus, Rhinovirus, Parainfluenza … Nấm và ký sinh trùng thường gặp ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng, hay gặp : P. jiroverci, Cryptococcus, H. capsulatum, .. Hiện nay, cùng với sự tăng trưởng của sinh học phân tử, tỷ suất phát hiện vi rút ngày càng tăng .
Trên lâm sàng, có nhiều giải pháp chẩn đoán căn nguyên vi sinh, trong đó : Các giải pháp địa thế căn cứ vào dịch tễ và yếu tố rủi ro tiềm ẩn, đặc thù lâm sàng, hình ảnh và những dấu ấn sinh học ( Biomarker ) có giá trị chẩn đoán định hướng. Nhóm giải pháp chẩn đoán vi sinh gồm nhuộm soi, nuôi cấy, kháng nguyên, sinh học phân tử … có giá trị xác lập nguyên do gây bệnh CAP. Tuy nhiên, thực tiễn rất khó để xác lập căn nguyên dựa vào những căn nguyên vi sinh do 1 số ít yếu tố tác động ảnh hưởng sử dụng kháng sinh trước khi xét nghiệm, kỹ thuật lấy bệnh phẩm và chất lượng bệnh phẩm … Vì vậy, việc sử dụng kháng sinh trên lâm sàng cần dựa vào những đặc thù xu thế, trong đó những Biomarker đóng vai trò quan trọng .
Biomarker là chỉ số được thống kê giám sát và nhìn nhận một cách khách quan của những quy trình sinh học thông thường, những quy trình bệnh lý hoặc những phản ứng dược lý so với một can thiệp điều trị. Nhiều loại Biomarker được ứng dụng trên lâm sàng trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhễm trùng nói chung và CAP nói riêng. Một Biomarker lý tưởng trong quản trị CAP phải có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán CAP, xu thế nguyên do vi sinh gây bệnh, nhìn nhận mức độ nghiêm trọng và tiên lượng, và nó phải được sử dụng như một chỉ báo về thời gian ngừng sử dụng kháng sinh trên lâm sàng. Tuy nhiên, trên trong thực tiễn không có loại BIomarker nào hoàn toàn có thể cung ứng đủ những tiêu chuẩn trên. Vì vậy, những Biomarker thường được sử dụng phối hợp để khuynh hướng chẩn đoán, với vai trò riêng trong từng trường hợp đơn cử. Bài tổng quan này làm rõ vai trò của những Biomarker trong khuynh hướng sử dụng kháng sinh trên lâm sàng [ 2 ] .

2. 2. BIOMARKER ĐỊNH HƯỚNG CHỈ ĐỊNH KHÁNG SINH TRONG VIÊM PHỔI CẤP CỘNG ĐỒNG

2.1. Vai trò Biomarker trong chẩn đoán và điều trị CAP

Có nhiều loại Biomarker được ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị với vai trò khác nhau : chẩn đoán viêm phổi, nguyên do, hướng dẫn điều trị kháng sinh, tiên lượng mức độ nặng và tử trận, nhìn nhận thực trạng không thay đổi của CAP … Các marker CRP, PCT và sTREM1 có vai trò xu thế nguyên do nhiễm khuẩn, trong đó PCT được vận dụng nhiều nhất trong hướng dẫn chỉ định kháng sinh trên lâm sàng .
Các Biomarker trong chẩn đoán căn nguyên vi sinh trong CAP được ứng dụng nhiều trong thực tiễn lâm sàng. Sự phối hợp nhiều Biomarker hoàn toàn có thể giúp người thầy thuốc phân biệt căn nguyên nhiễm khuẩn và nhiễm vi rút, từ đó quyết định hành động liệu pháp kháng sinh cho bệnh nhân. Tuy nhiên, sử dụng Biomarker không hề chẩn đoán được hết căn nguyên những trường hợp CAP. Để chẩn đoán nguyên do những bệnh nhân này, cần có sự phối hợp ngặt nghèo nhiều giải pháp trên thực hành thực tế lâm sàng [ 3 ], [ 4 ] .

2.2. Vai trò của CRP định hướng sử dụng kháng sinh trong CAP

CRP là một protein 118 kDa được tổng hợp trong tế bào gan trải qua cảm ứng bởi interleukin-6 ( IL-6 ), IL-1β, và yếu tố hoại tử khối u-α ( TNF-α ) bất kể khi nào xảy ra nhiễm trùng hoặc viêm những mô. CRP mở màn tiết ra trong vòng 4 – 6 giờ, và tăng gấp đôi sau mỗi 8 giờ ; đạt đến mức tối đa trong vòng 36 – 50 giờ. Sau khi những yếu tố kích thích tiết CRP được vô hiệu, mức CRP giảm tương đối nhanh, với thời hạn bán hủy là 19 giờ .
CRP có độ nhạy 68 – 92 % và độ đặc hiệu 40 – 67 % trong chẩn đoán nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, CRP không phải là dấu ấn sinh học đặc hiệu của nhiễm vi trùng vì nó hoàn toàn có thể tăng lên trong những bệnh ác tính và bệnh máu, bệnh mạng lưới hệ thống. Vì vậy, CRP không đủ nhạy cũng như đặc hiệu để loại trừ cả thâm nhiễm trên phim X quang phổi và căn nguyên vi trùng của nhiễm trùng đường hô hấp dưới. Bình thường, CRP có giá trị từ 0,3 – 5 mg / L [ 6 ], [ 7 ] .
Kết quả những điều tra và nghiên cứu cho thấy, CRP huyết thanh thường tăng cao trong viêm phổi do vi trùng, hoàn toàn có thể vận dụng để khuynh hướng liệu pháp kháng sinh trên lâm sàng :
– 0 – 20 mg / L : không khuyến nghị sử dụng kháng sinh .
– 20 – 40 mg / L : sử dụng kháng sinh khi tích hợp lâm sàng, hình ảnh .
– > 40 mg / L : khuyến nghị sử dụng kháng sinh [ 8 ] .
Khi CRP > 100 mg / L, khuynh hướng rất cao trên lâm sàng chẩn đoán viêm phổi do vi trùng, với độ đặc hiệu đến 91,2 %. CRP đặc biệt quan trọng tăng cao ở viêm phổi do phế cầu, L. pneumophila. Nhiều điều tra và nghiên cứu đã chứng tỏ vai trò của CRP trong xu thế sử dụng và theo dõi hiệu quả điều trị của kháng sinh ở bệnh nhân CAP. Nghiên cứu của Bruns A.H.W. và CS ( 2008 ) cho hiệu quả CRP có giá trị trong theo dõi điều trị kháng sinh trong tuần tiên phong của CAP [ 9 ]. Mona Bafadhel và CS ( 2011 ) Kết luận hoàn toàn có thể được sử dụng hướng dẫn liệu pháp kháng sinh ở bệnh nhân nhập viện nhiễm trùng đường hô hấp dưới [ 10 ]. Trong nghiên cứu và điều tra của Isabela và CS ( 2020 ), CRP được sử dụng theo dõi bệnh nhân CAP hàng ngảy. Nhóm bệnh nhân có CRP > 100 mg / l được sử dụng kháng sinh 5 ngày, nếu không có tín hiệu nhiễm trùng tiến triển nặng lên, CRP giảm trên 50 % thì cho ngừng kháng sinh. Nhóm bệnh nhân có CRP < 100 mg / l được sử dụng kháng sinh 3 ngày, nếu không có tín hiệu nhiễm trùng tiến triển nặng lên, CRP giảm < 35 mg / l thì cho ngừng kháng sinh. Nếu không đạt tiêu chuẩn, liên tục sử dụng kháng sinh đến ngày thứ 7 và kiểm tra lại. Kết quả là thời hạn điều trị kháng sinh của nhóm được theo dõi CRP ngắn hơn có ý nghia thống kê so với nhóm chứng sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm tay nghề lâm sàng [ 11 ] . Một số nghiên cứu và điều tra về CRP đã được thực thi để so sánh với PCT trong hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong CAP. Nghiên cứu của Olivera và CS ( 2013 ) trên 49 bệnh nhân sử dụng PCT và 45 bệnh nhân sử dụng CRP để giảm sử dụng kháng sinh ở nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn vừa. Kết quả cho thấy CRP có giá trị tương tự như PCT trong theo dõi phân phối kháng sinh ở nhóm bệnh nhân CAP vừa. Mona Bafadhel và CS ( 2011 ) cho Tóm lại CRP có độ đúng chuẩn tựa như PCT trong chẩn đoán viêm phổi do vi trùng. Tuy nhiên, những so sánh về CRP và PCT trong những điều tra và nghiên cứu trên chỉ vận dụng trên nhóm nhiễm khuẩn mức độ vừa. Nhiều điều tra và nghiên cứu đã chỉ ra rằng PCT có hiệu suất cao hơn trong chẩn đoán viêm phổi do vi trùng cũng như hướng dẫn liệu pháp kháng sinh trên lâm sàng [ 10 ], [ 12 ] .

2.3. Vai trò của PCT định hướng sử dụng kháng sinh trong CAP

PCT là một peptid khối lượng phân tử 13 – kDal, gồm 116 amino acid. PCT được giải phóng trong vòng 2 – 3 giờ sau khi nhiễm vi trùng, với đỉnh điểm là 6 giờ và thời hạn bán thải khoảng chừng 22 – 35 giờ. Sự giải phóng PCT không bị tác động ảnh hưởng bởi steroid body toàn thân, không giống như CRP .
PCT được sản xuất bởi tế bào Lympho T của tuyến giáp. Bình thường, nồng độ PCT rất thấp ( < 0,1 ng / ml ). Liposaccaride, IL-1β, IL-6 và TNF-α kích thích biểu lộ gen CALC-1, tăng sản xuất PCT thường gặp trong nhiễm khuẩn. Vì vậy, PCT có giá trị trong khuynh hướng nhiễm khuẩn trong CAP. Ngược lại, Interferon-ɤ làm giảm sản xuất PCT, thường gặp trong nhiễm vi rút. Do đó, nhiễm trùng có PCT thấp xu thế căn nguyên vi rút . PCT đặc hiệu với vi trùng hơn so với công thức bạch cầu và CRP, với độ nhạy và độ đặc hiệu khoảng chừng 80 %. PCT thường tăng cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm vi trùng nổi bật. Tuy nhiên, PCT thấp ( < 0,25 ng / mL ) không hề loại trừ viêm phổi do vi trùng, đặc biệt quan trọng là ở những bệnh nhân có mức độ nhẹ đến trung bình. Bên cạnh đó, nồng độ PCT nhiều lúc cũng tăng trong những trong trường hợp nhiễm nấm. Ngoài ra, PCT tăng còn gặp trong tổn thương cơ, nhồi máu cơ tim, bỏng … Khi bệnh nhân có nồng độ PCT huyết thanh > 10,0 ng / mL biểu lộ phân phối viêm mạng lưới hệ thống mạnh, thường có biến chứng nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn, cần được điều trị khoa hồi sức tích cực nhiều hơn những bệnh nhân có mức độ thấp hơn. Vì vậy, PCT còn có vai trò trong tiên lượng mức độ nặng và rủi ro tiềm ẩn sốc nhiễm khuẩn của bệnh nhân CAP. PCT trong 72 giờ tiên phong là một công cụ có ích để Dự kiến tỷ suất tử trận trong 30 ngày ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng và sốc nhiễm trùng. Do đó, PCT có vai trò trong chỉ định liệu pháp kháng sinh trên lâm sàng, gồm có quyết định hành động sử dụng, hạ bậc và ngừng kháng sinh [ 7 ], [ 13 ] .
Ngưỡng sử dụng PCT trong quyết định hành động liệu pháp kháng sinh trong CAP như sau :
– PCT < 0,1 ug / l : năng lực nhiễm khuẩn rất thấp, khuyến nghị không sử dụng kháng sinh. Cần kiểm tra PCT sau 6-24 giờ, xem xét sử dụng kháng sinh dựa trên toàn trạng bệnh nhân nặng khi nhập ICU . – PCT : 0,1 – 0,25 ug / l : năng lực nhiễm khuẩn thấp, khuyến nghị không sử dụng kháng sinh. Cần kiểm tra PCT sau 6-24 giờ, xem xét sử dụng kháng sinh dựa trên toàn trạng bệnh nhân nặng khi nhập ICU . – PCT : 0,25 – 0,5 ug / l : năng lực nhiễm khuẩn, khuyến nghị mở màn hoặc liên tục sử dụng kháng sinh. Đánh giá lại sau ngày thứ 3,5 và 7 ; ngừng sử dụng kháng sinh khi PCT < 0,25 ug / l . – PCT > 0,5 ug / l : rất có năng lực nhiễm khuẩn, khuyến nghị khởi đầu hoặc liên tục sử dụng kháng sinh. Đánh giá lại sau ngày thứ 3,5 và 7 ; ngừng sử dụng kháng sinh khi PCT < 0,25 ug / l. Nếu PCT bắt đầu rất cao, khi PCT giảm 90 % của mức cao nhất hoàn toàn có thể ngừng sử dụng kháng sinh. Với những bệnh nhân có PCT > 10 ng / dl, khuyến nghị ngưng sử dụng kháng sinh khi PCT giảm 80 % và khuyến nghị mạnh ngưng kháng sinh khi PCT giảm 90 % so với giá trị bắt đầu. % PCT giảm được tính theo công thức trên : PCT đỉnh trừ PCT hiện tại chia PCT đỉnh nhân 100 % Nếu PCT còn cao, năng lực điều trị thất bại, cần khuyến nghị đổi khác liệu trình điều trị [ 2 ] .

Các ngiên cứu về PCT đã cho thấy vai trò quan trọng của PCT trong quyết định hành động liệu pháp kháng sinh trên lâm sàng. Một nghiên cứu và điều tra 240 bệnh nhân CAP ở Tây Ban Nha cho thấy bệnh nhân có điểm PSI của viêm phổi mức IV – V có giá trị PCT trung bình cao hơn đáng kể so với PSI mức I – III. Nghiên cứu tổng hợp từ 990 nghiên cứu và điều tra về PCT đăng trên tạp chí Lancet cho thấy, khi sử dụng PCT trong hướng dẫn sử dụng kháng sinh, gồm có chỉ định sử dụng và dừng kháng sinh cho thấy : bệnh nhân ở nhóm sử dụng PCT theo dõi có tổng số ngày sử dụng kháng sinh, liều kháng sinh trung bình và tính năng phụ thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng. Nghiên cứu cho thấy PCT có quyền lợi trong khuynh hướng sử dụng kháng sinh cho bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp [ 14 ] .
Tuy nhiên, những thầy thuốc lâm sàng cần chú ý quan tâm những trường hợp xét nghiệm PCT dương thế giả hoặc âm tính giả trong chẩn đoán CAP và căn nguyên vi sinh. Các trường hợp dương thế giả hay gặp hội chứng ARDS, suy đa tạng, nhiễm nấm mạng lưới hệ thống, một phần nhiễm vi rút, chấn thương năng, bỏng nặng, sốc tim, suy thận … Các trường hợp âm tính giả tiến trình sớm của nhiễm trùng, nhiễm trùng khu trú, viêm nội tâm mạc bán cấp … [ 2 ] .

2.4. Vai trò của công thức bạch cầu định hướng sử dụng kháng sinh trong CAP

Xét nghiệm công thức bạch cầu đã được sử dụng từ lâu để chẩn đoán nguyên do viêm phổi. Trong nhiễm khuẩn, số lượng bạch cầu thường tăng, tỷ suất bạch cầu đa nhân trung tính tăng. Tuy nhiên, cũng có đến khoảng chừng dưới 5 % có giảm bạch cầu ( số lượng < 4 G / l ), thường tương quan đến nhiễm trùng nặng, có giá trị trong tiên lượng bệnh . Công thức bạch cầu có giá trị thấp trong chẩn đoán căn nguyên viêm phổi, vì ảnh hưởng tác động của nhiều yếu tố, độ nhạy và độ đặc hiệu không cao. Chính vì thế, để quyết định hành động sử dụng kháng sinh trên lâm sàng, cần tích hợp đặc thù công thức bạch cầu và những yếu tố lâm sàng, Xquang … [ 2 ]

2.5. Vai trò của các Biomarker mới định hướng sử dụng kháng sinh trong CAP

Thụ thể kích hoạt bộc lộ trên tế bào tủy 1 ( sTREM-1 ) thường tăng cao trong da, dịch sinh học và mô khi nhiễm VK và nấm, nhưng không tăng trong những thực trạng viêm không do nhiễm trùng. Nghiên cứu của Richeldi và CS. ( 2004 ) cho tác dụng biểu lộ TREM-1 ở mặt phẳng của BCĐNTT phế nang và ĐTB tăng lên trong CAP do vi trùng so với những bệnh phổi kẽ không nhiễm trùng. Tuy nhiên, chưa có nhiều điều tra và nghiên cứu và khuyến nghị sử dụng sTREM-1 để hướng dẫn điều trị kháng sinh trên lâm sàng [ 2 ] .
Hiện nay, có nhiều điều tra và nghiên cứu nhìn nhận vai trò của IL trong xu thế chẩn đoán nguyên do của CAP, do những IL biến hóa nhanh. Tuy nhiên, hiệu quả những điều tra và nghiên cứu cho thấy những IL đa phần có vai trò nhìn nhận tiến triển và tiên lượng CAP. Ngoài ra, những Interleukin kích thích tăng giải phóng CRP và PCT [ 2 ] .
Một số nghiên cứu và điều tra cho tác dụng sự tăng những IL có giá trị khuynh hướng nhiễm khuẩn trong viêm phổi. Nghiên cứu của Jiuling Zhao ( 2020 ) : IL-17A tăng có giá trị trong xu thế chẩn đoán viêm phổi do Mycoplasma ở trẻ nhỏ [ 15 ]. Nghiên cứu của Katrin Zobel ( 2012 ) : IL-6, IL-10 và LBP tăng cao trong viêm phổi do nhóm vi trùng nổi bật, có giá trị tiên lượng ( tương quan đến thang điểm CURB-65 ) [ 16 ] .

3. 3. KẾT LUẬN

Trong CAP, những Biomarker có vai trò quan trọng trọng :
– Định hướng chẩn đoán nguyên do và tiên lượng của CAP .
– Chỉ định liệu pháp kháng sinh trên lâm sàng .
– PCT là Biomarker hữu dụng nhất trong chẩn đoán CAP, căn nguyên vi sinh, mức độ nặng, tiên lượng cũng như quyết định hành động liệu pháp kháng sinh trong thực hành thực tế lâm sàng. PCT được khuyến nghị sử dụng để hướng dẫn liệu pháp kháng sinh trong nhiễm khuẩn nói chung và viêm phổi cấp cộng đồng do vi trùng nói riêng .

Tài liệu tham khảo

1. 1. Musher D. M. and Thorner A. R. ( năm trước ). Community-acquired pneumonia, The New England Journal of Medicine, vol. 371, no. 17 .
2. 2. Shaddock E.J. ( năm nay ). How and when to use common biomarkers in community-acquired pneumonia. Pneumonia ( Nathan ) ; 8 : 17 .
3. 3. Ito A., Ishida T., Tachibana H. et al. ( năm nay ). Serial procalcitonin measurements for managing community-acquired pneumonia. Respirology ; 21 ( 8 ) .
4. 4. Brown J.S. ( 2009 ). Biomarkers and community-acquired pneumonia. Thorax, 64 : 556 – 557 .
5. 5. Sibila ). and Restrepo M.I. ( 2019 ). Biomarkers in community-acquired pneumonia : still searching for one. European Respiratory Jounal, 53 : 1802469 .
6. 6. Cho S.Y, Choi J.H.J. ( năm trước ). Biomarkers of sepsis. Infect Chemother ; 46 : 1-12 .
7. 7. Ito A. and Ishiba T. ( 2020 ). Diagnostic makerkers for community-aquired pneumonia. Ann Transl Med ; 8 ( 9 ) : 609 .
8. 8. Almirall J., Bolíbar I., Toran P., et al. ( 2004 ). Contribution of C-reactive protein to the diagnosis and assessment of severity of community-acquired pneumonia. Chest ; 125 : 1335 .
9. 9. Bruns A.H.W., Oosterheert J.J., Hak E. et al. ( 2008 ). Usefulness of consecutive C-reactive protein measurements in follow-up of severe community-acquired pneumonia. European Respiratory Journal ; 32 : 726 – 732 .
10. 10. Bafadhel M., Clark T.W., Reid C. et al. ( 2010 ). Procalcitonin and C-Reactive Protein in Hospitalized Adult Patients With Community-Acquired Pneumonia or Exacerbation of Asthma or COPD. Chest 139 ( 6 ) : 1410 – 8 .
11. 11. Borges I., Carneiro R., Bergo R., et al. ( 2020 ). Duration of antibiotic therapy in critically ill patients : a randomized controlled trial of a clinical and C-reactive protein-based protocol versus an evidence-based best practice strategy without biomarkers. Crit Care ; 24 : 281 .
12. 12. Oliveira C.F., Botoni F., Alves de Oliveira C.R. et al. ( 2013 ). Procalcitonin Versus C-Reactive Protein for Guiding Antibiotic Therapy in Sepsis : A Randomized Trial. Critical Care Medicine 41 ( 10 ) .

13. 13. Rendon A. (2016). Relevant Cytokines in the Management of Community-Acquired Pneumonia. Current Infectious Disease Reports (Vol 18).

    Xem thêm: Vai Trò Của Sức Khỏe Cộng Đồng Là Gì ? Biểu Hiện, Yếu Tố Ảnh Hưởng

14. 14. Schuezt P., Wirz Y., Sager R., et al. ( 2018 ). Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infections : a patient level meta-analysis. The Lancet Infection disease ; 1473 : 3099 .
15. 15. Zhao J., Ji X., Wang Y., et al. ( 2020 ). Clinical Role of Serum Interleukin-17A in the Prediction of Refractory Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in Children. Infect Drug Resist. ; 13 : 835 – 843 .
16. 16. Zobel K., Martus P., Pletz M.W., et al ( 2012 ). Interleukin 6, lipopolysaccharide – binding protein and interleukin 10 in the prediction of risk and etiologic patterns in patients with community-acquired pneumonia : results from the German competence network CAPNETZ. BMC Pulm Med 20 ; 12 : 6 .

Source: https://vvc.vn
Category : Vì Cộng Đồng